Vinte anos depois de sua última aventura, no Afeganistão, Rambo vive isolado no meio da floresta. Recrutado por um grupo de médicos e missionários para ajudá-los a levar alimentos e remédios para uma tribo na fronteira entre a Birmânia e a Tailândia, ele decide guiar os idealistas pelo rio Salween. Mais tarde, quando o grupo é tomado como prisioneiro, o veterano da Guerra do Vietnã volta para resgatá-los.
