Smith é Sean, jovem que trabalha em Los Angeles como montador de trailers de cinema e, num carro emprestado, está viajando para o casamento da irmã. No caminho, aceita dar carona a Nick (Brendan Fehr) e, numa parada, encontram uma moça muito perturbada, Megan (Izabella Miko, freqüentemente semi-nua para compensar o público masculino pela falta de outros atrativos).
A garota está ligada à missão de Nick, então revelada: ele está caçando um grupo de vampiros, remanescentes de uma maldição secular, e precisa destruí-los rapidamente para que Megan, vítima dos sugadores de sangue, e Sean, ferido por ela, não se transformem em concorrentes de Bela Lugosi.
O aspecto metafórico do sangue contaminado e do coquetel de remédios para controlar a doença dos vampiros, é o único ponto criativo do roteiro.
Numa sucessão de cenas violentas, barulhentas e desinteressantes, Vampiros do Deserto tem um título original profético (Os Abandonados), pois é uma tentação sair do cinema.
