Setenta e duas horas serão suficientes para mudar a vida dessas pessoas. Cleo poderá perceber que tem muito mais em si do que apenas o lado mulher e mãe; enquanto Sandra poderá notar que ser estrela de TV não é tudo na vida, que ela precisa ser ela mesma na verdade. Enquanto isso, Carlos, com sua alegria contagiante, vai mostrando um mundo que elas não conhecem.
Uma espécie de Thelma & Louise Argentino, Cleopatra conta a jornada de duas mulheres que resolvem fazer uma viagem para mudar as suas vidas. Cleopatra (Norma Aleandro) é uma professora aposentada, que ao lado da amiga Sandra (Natalia Oreiro), uma atriz de telenovelas, decide cair na estrada num final de semana. Partindo de Buenos Aires, rumo ao pequeno povoado de Mendoza, elas encontram no meio do caminho o caminhoneiro Carlos (Leonardo Sbaraglia), a quem dão carona.
