Fazendo piada da fama de cabeças-ocas irremediáveis que persegue os modelos, Stiller cria uma situação em que Zoolander sofre uma lavagem cerebral, promovida por um obscuro Mugatu (Will Ferrell), que pretende que o rapaz assassine o primeiro-ministro da Malásia. Numa trama rocambolesca, Zoolander e seu arqui-rival nas passarelas, Hansel, acabam recrutados para uma outra missão secreta, que envolve o roubo de arquivos de um computador. Vai ser uma parada duríssima, dado o baixo quociente intelectual dos envolvidos.
O personagem Zoolander havia sido criado pelo próprio Stiller e seu parceiro Drake Sather em 1996, para um show de apresentação do VH1/Vogue Fashion Awards. No filme, há diversas pontas de famosos, caso dos atores Cuba Gooding Jr., Natalie Portman e Billy Zane e personalidades do mundo da moda, como Tommy Hilfiger, Fabio e Heidi Klum, sem esquecer do arroz-de-festa e milionário Donald Trump.