Cotado para ser um dos grandes sucessos de bilheteria do verão americano de 2006, Missão Impossível 3 começou mal sua carreira nos cinemas norte-americanos na última sexta. De acordo com matéria do jornal The New York Times, essa foi a pior bilheteria de abertura da série. Lançado em pouco mais de 4mil salas, o longa fez US$48 milhões, praticamente US$10 milhões a menos do que o segundo filme, que foi lançado em menos salas. A estimativa para esse lançamento era de US$65 milhões no primeiro final de semana.

Muitos especialistas acreditam que isso é reflexo da publicidade negativa que cerca Tom Cruise nos últimos meses. Ainda na matéria, o jornal afirma que a Paramount, que produz o filme, alegou que o filme foi bem na Ásia, América Latina e Inglaterra, mas foi mal na Alemanha, Áustria e Suíça, onde uma oposição à religião de Cruise, a Cientologia. Os números do Brasil ainda não foram divulgados.